什么是反义药物
你好,反义药物又称反义寡核苷酸药物，是指人工合成长度为10～30个碱
基的DNA分子及其类似物。根据核苷酸杂交原理，反义药物能与特定的
基因杂交，在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。蛋白质在人体代
谢过程中扮演重要角色，大多数疾病都是由于蛋白质异常引起的，无论
肿瘤、心血管疾病或传染性疾病，传统药物主要直接作用于致病蛋白质
本身，反义药物则作用于产生蛋白质的基因，因此可广泛应用于各种疾
病的治疗，比传统药物更具选择性，而且具有高效低毒、用量少等特点。
几年前，由于反义药物合成价格昂贵，使该类药物难以进行广泛的
临床试验。近年来，由于合成技术的改进和合成仪器的研制成功，反义
药物的成本已大为降低，从而加速了反义药物的研究与开发。
药动学由于体内各器官组织存在核酸酶，因此天然的寡核苷酸进入
体内极易被分解失活，故反义药物多以修饰寡核苷酸为主，以增强其抗
核酸酶降解的作用。寡核苷酸的修饰方法有多种，常用硫代寡核苷酸，
因为该反义药物具有良好的水溶性，易大量合成，能满足临床所需。采
用皮下、肌肉和静脉注射方法给药，除脑组织外，可分布于各器官和组
织中，能与血浆蛋白结合，但亲和力较低，主要从尿中排出。
17例健康志愿试验者，静注硫代寡核苷酸0.05～0.25微克／千克，
连用10天，血药浓度210～280微克／升，24小时达稳态血药浓度，血浆
峰值浓度295.8微克／升。硫代寡核苷酸口服生物利用度极低（＜5％），
易在肠内降解失活，因此宜采用静注或肌注方法。
临床应用目前有17种反义寡核苷酸药物进入临床试验，其中有一种
（Vitravene）已上市。17例白血病患者，用反义寡核苷酸治疗，每日
皮下注射1次，每次0.1微克／千克，连用6周，部分患者病情稳定，食
欲增加，症状改善，有效率为40％。另外有5例白血病患者，用白消胺
和环磷酰胺治疗无效，改用反义寡核苷酸治疗，连用8周，结果有一例
血液指标恢复正常，其余4例存活1～2年。
9例顽固性非何杰金淋巴瘤患者，用反义寡核苷酸治疗、每日肌注
0.2微克／千克，连用4周，结果2例肿瘤缩小，2例血液中肿瘤细胞减少，
6例症状改善。
Vitravene是1998年经FDA批准进入市场的反义药物，其分子结构的
两端有一个修饰帽，从而增强其稳定性，该药抗病毒作用较强，是更昔
洛韦的1000倍，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎和艾滋病人并发巨细胞
视网膜炎。不良反应有虹膜炎、玻璃体炎，发生率为25％，用糖皮质激
素治疗可缓解或消除其炎性反应。
毒副作用急性毒性试验：小鼠LD50超过500毫克。在动物实验中，
常见免疫增强，表现为淋巴结增生、脾大、单核细胞浸润，长时间用药
更为明显。其它有ALT（谷丙氨酸转移酶）增高，白细胞和血小板减少，
血压下降，使用较大剂量时，延长凝血酶原时间。
近年来，反义药物在治疗某些肿瘤和病毒性感染方面，在临床试验
和应用中，取得令人满意的效果，但也存在一些问题，如最佳靶标的确
定比较困难。有一些疾病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等是多基因共
同作用的结果，因此难以找到关键性基因作为靶标，故必须与蛋白质组
学结合才能克服其不足。利用生物芯片技术有助于反义药物作用于靶标
的选择，其次，各种化学修饰能增强其作用，增加稳定性，减少毒副反
应。
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目前反义寡核苷酸在应用中的主要技术难关是什么?举例说明解决这些难题的现有手段和方法。
虽然反义技术近年来飞速发展， 但是仍然存在着一些不足之处: ①对与疾病直接相关的靶基因了解不够， 特别是绝大多数多基因疾病的致病基因还有待阐明， 这将取决于人类基因组计划 功能基因组学的发展和完善; ②基因导入效率、基因表达的时间与程度的可调控性都是需要进一步解决的重要问题; ③局部用药时间与剂量有待在临床实践中不断摸索与总结。
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反义寡核苷酸（asON）临床应用中的问题
2.1 asON的作用有双重性 asON与mRNA结合形成的mRNAⅡ级结构可抑制其翻译，但也可促进基因的表达，如何克服这种双重性是临床应用中的一道门槛。
2.2VasON具有专一性 众所周知，不同病毒的基因序列不同，每一种 asON 的碱基序列必须与特定的靶标 RNA 序列互补，因此不可能有一种 asON 能针对多种病毒发挥抗病毒的功效 asON的这种专一性决定了它只能针对一种病毒设计，不可能具有广谱性 这无疑限制了生产应用中的实用性.
2.3 asON必须修饰极化 裸露的asON必须进入靶细胞与同源基因结合才能发挥作用，这种进入细胞的过程是一种内化过程，效率很低 要使之成为高效主动吸收过程则要将 asON 极化 若缺乏此修饰过程， asON的功效将大打折扣.
2.4 asON 具有明显的剂量依赖性 即或有成熟的asON产品，随着连续应用其剂量必须逐渐增加，否则达不到预期效果 这种连续应用中成本的递增也使得临床应用前景令人担忧.
2.5目前还有两点未突破：一是 asON 会被酶分解，在体内难以达到有效剂量；二是对非靶细胞有副作用.
